Il melanoma cutaneo secondo Cascinelli

IN MEMORIA DI NATALE CASCINELLI

Il melanoma Cutaneo secondo Natale Cascinelli

Voglio dedicare un momento di grande riconoscenza al mio più grande maestro che mi ha accolto nel suo reparto all’Istituto Nazionale Tumori di Milano come studente in medicina 25 anno fa e mi ha insegnato tanto sia dal punto di vista professionale che morale. Quello che conosco sul Melanoma lo devo a lui e qui di seguito pubblico la sua ultima riflessione scritta poco prima della sua scomparsa.

“Quando ci riferisce al Melanoma siamo soliti affermare che questo tumore è forse il più aggressivo di tutte le neoplasie maligne. Ma questa affermazione è certamente sbagliata, perché il 66,4% dei 27638 casi raccolti dall’American Join Commission al primo stadio clinico per la definizione delle caratteristiche di T ha avuto una sopravvivenza a 20 anni superiore  all’80%. Dei 2313 soggetti con malattia al terzo stadio, il 63% con micro metastasi ha vissuto più di cinque anni, sopravvivenza che si è ridotta al 43% in presenza di macrometasi. A fronte di queste percentuali di sopravvivenza, la definizione di forte aggressività sembra non essere realistica a meno che non esistano metastasi a distanza della malattia che sono molto poco responsive alla chemioterapia tradizionale: anche in questo caso, però, il paziente non può considerarsi perso in ordine di principio, perché il 15- 20% dei casi con malattia al quarto stadio ha una sopravvivenza di oltre dieci anni dopo chemioterapia. Analizzando questi i dati mi domando come mai la definizione di “particolare aggressività” sia così diffusa. Una possibile spiegazione è legata alla pessima gestione della malattia negli anni ’50. In quel periodo esisteva un problema fondamentale: nessuna lesione escissa veniva sottoposta ad esame istologico e quindi tutte le considerazioni erano basate sul dato clinico. Solo le lesioni cutanee con un diametro massimo superiore ai 3 cm, di uno spessore di almeno 1 cm, ulcerate e sanguinanti venivano definite “melanoma cutaneo”, mentre tutte le altre erano considerati “nei”. I “nei” venivano spesso escissi senza una conferma istologica: da questo atteggiamento è nato un secondo problema non proprio marginale. Non pochi di questi “nevi atipici” erano di fatto melanomi  in fase localmente avanzata, per cui non sorprende che questi abbiano avuto una ripresa post-chirurgica. Questa recidiva di una lesione clinicamente benigna aveva dato origine al preconcetto che l’escissione chirurgica di una lesione benigna potesse essere di per sé la causa di una trasformazione maligna. Per questo motivo i “nei” non sono stati più  rimossi, e solo i melanomi con le caratteristiche sopra riportate venivano trattati chirurgicamente e la tardività del trattamento chirurgico non poteva dare risultati ragionevolmente buoni.

DIAGNOSI

Attorno alla metà degli anni ’60 abbiamo dato vita, in Italia, ad una collaborazione tra chirurghi, dermatologi e patologi per una verifica sistematica tra l’aspetto clinico delle lesioni pigmentate cutanee e quello istopatologico. Tutte le lesioni escisse venivano sottoposte ad esame istologico: gli Istituti che hanno iniziato questo studio sono stati i tre Istituti dei tumori allora esistenti (Milano, Napoli, Roma)e le Cliniche Dermatologiche delle stesse città. Lo studio è stato presentato alla Sesta Conferenza delle Cellule Pigmentate, che si è tenuta a Sofia nel 1967 ed anche gli altri Istituti Tumori Europei hanno partecipato. Il coordinatore dei Patologi è stato Arnold Levene direttore dell’unità di Patologia del Royal Marsden Hospital di Londra. Per ottenere i primi risultati ci sono voluti quattro anni. I risultati sono stati eccellenti perché il melanoma della cute è diventato riconoscibile in una fase molto precoce: una lesione piana di diametro massimo non superiore ad otto millimetri di diametro e totalmente asintomatica. Data questa nuova situazione è stato necessario proporre classificazioni microscopiche: la prima è stata proposta da Clark nel 1969, che ha suddiviso il melanoma in cinque livelli in funzione dello strato epidermico più profondo colpito, dallo strato strettamente epidermico (primi livello) al grasso sottocutaneo (quinto livello). Il problema di questa classificazione è la soggettività della valutazione, in particolare nella differenziazione tra livello 3 e 4. Nell’anno successivo (1970) Breslow ha proposto un’altra classificazione basa sulla misura dello spessore massimo della lesione. Questa classificazione non aveva una valutazione soggettiva e ci siamo posti il problema se non fosse meglio usare la misurazione dello spessore invece del livello. A Milano, come centro coordinatore degli studi sponsorizzati dall’OMS, avevamo un numero più che consistente di casi con documentazione istologica e abbiamo iniziato una collaborazione con Breslow. Il risultato è stato che lo spessore era molto più ripetibile. Dovendo ora fare diagnosi con lesioni piccole e asintomatiche è necessario avere la collaborazione con i Medici di Famiglia per il loro riconoscimento. La  classificazione che è di gran lunga più diffusa è l’ ABCD (A- asimmetria, B- bordi irregolari, C- colore, D- dimensione). Queste informazioni sono certamente utili, tuttavia lesioni ABCD positive sono anche i nevi displastici per cui selezionando su questa sola base i casi da inviare agli specialista per una conferma diagnostica diventano molto numerosi. Così si affollano gli ambulatori e si dilazione la verifica specialistica.

Personalmente sono convinto che la ricerca fondamentale da eseguire sia la “ricerca del Brutto Anatroccolo”: questa è di certo la prima ricerca che, forse gli specialisti eseguano i modo viscerale. Si tratta in altri termini d’identificare un neo diverso da tutti gli altri: nessuno sa com’è fatto il “brutto anatroccolo” ma quando lo si osserva a confronto dei suoi fratelli non esiste difficoltà di riconoscimento. Il melanoma spesso è più scuro degli altri nei. In questo modo, sempre a titolo personale, ritengo che il numero di soggetti che vengono inviati allo specialista sia più piccolo, gli ambulatori meno affollati e quindi il controllo specialistico più veloce.

TERAPIA

La precocità della diagnosi ha anche influito in modo importante sulla terapia chirurgica. Nel 1960 esistevano due approcci: uno europeo, che prevedeva l’ampia escissione della lesione, con un margine libero di 5 cm e comprensiva dell’escissione della fascia sottostante e la dissezione linfonodale solo alla comparsa di linfonodi  secondari; l’altro americano che prevedeva anche la dissezione profilattica della stazione linfonodale satellite. Le lunghe discussioni per cercare di conciliare i due approcci non hanno dato alcun esito per cui si è concluso che l’ipotesi più ragionevole fosse l’eguaglianza dei risultati per cui si è deciso di condurre il primo clinical trial nel melanoma allo scopo di non dare la responsabilità della scelta al clinico ma al caso. Lo studio è stato condotto dai maggiori centri oncologici europei e la qualità della terapia valuta a livello locale. La durata è stata di cinque anni ed i risultati hanno confermato l’ipotesi iniziale. Quest’attività ha destato l’interesse dell’OMS che ci ha riconosciuto WHO Cooperating Center: il numero di centri partecipanti è così aumentato fino a 70 distribuiti in tutto  in mondo. L’attività di questo gruppo si è conclusa nel 2006.  Abbiamo fatto molte altre sperimentazioni sia sulla necessità di un’escissione molto ampia nel melanoma con uno spessore inferiore ai 2 mm, abbiamo sperimentato terapie adiuvanti con DTIC e BCG e altre cure negli stadi più avanzati della malattia. Nel complesso i risultati sono stati soddisfacenti, solo nella malattia in fase avanzata non sono stato ottenuti risultati ragionevolmente buoni. E’ però da notare che la chemioterapia tradizionale è risultata attiva in una percentuale variabile dal 30 al 40% dei casi per un breve periodo e in circa il 15% e di questi può indurre una risposta di circa 10 anni. I risultati sono stati buoni sostanzialmente per due motivi: il primo che sapevamo esattamente quali problemi risolvere e il secondo che avevamo a disposizione tutte le tecnologie per la loro soluzione. Abbiamo però fatto un grave errore. Non abbiamo tenuto in giusta considerazione risultati della sperimentazione che confrontava il trattamento chirurgico, la chirurgia associata alla chemioterapia, al BCG e alla chemioterapia associata al BCG. I risultati sono stati nel complesso negativi, ma quando abbiamo considerato i soggetti trattati con chirurgia e BCG abbiamo osservato che coloro che avevano uno skin test al BCG negativo traevano un significativo miglioramento della sopravvivenza nei confronti dei casi sottoposti a solo chirurgia ( sopravvivenza a dieci anni 40% contro il 20% P= 0.007 ). E’ interessante osservare che quando sono state somministrate sia BCG che chemioterapia questo risultato è   stato annullato. Risulta che a tutt’oggi il BCG siano l’unica terapia adiuvante nel melanoma al terzo stadio e che tutti i soggetti con skin test negativo al BCG siano da sottoporre alla BCG terapia. Difficile dire perché si sia commesso questo errore, l’ipotesi più probabile è che alla fine degli anni 80 ci si  era tutti interessati in modo straordinario all’Interferone che sembrava dare risultati eccellenti. Questa ipotesi non si è però dimostrata vera in una recente meta-analisi condotta sui 6.000 soggetti entrati in tutti gli studi randomizzati la sopravvivenza a 5 e 10 anni è stata del 40,9% e del 40% nei soggetti trattati con IFN e del 47,0% e del 38,1% in quelli trattati con sola chirurgia. La differenza è “matematicamente” altamente significativa, anche se assai modesta sul piano clinico. E’ anche da notare che il dosaggio somministrato di IFN è ininfluente.

COSA FARE OGGI

Sul piano diagnostico è già stata sottolineata l’enorme importanza dei rapporti con i medici di medicina generale. Quanto al trattamento chirurgico è necessario che la sua programmazione avvenga sulla base dell’esame istologico per questo motivo tutte le lesioni, compresi i melanomi clinicamente certi debbono essere escissi con un margine libero di 1-2mm, perché se necessario si deve eseguire la biopsia del linfonodo sentinella la cui identificazione è poco certa se i margini di escissione sono superiori a questi valori. Nei casi al terzo stadio l’unica terapia adiuvante può essere il trattamento con BCG nei soggetti con skin test negativo al BCG. In tutti gli altri non si può fare altro che un controllo periodico accurato. Nel quarto stadio non può essere considerata altro che una chemioterapia tradizionale. Dato il costo molto elevato dei farmaci di nuova generazione è necessario innanzitutto risolvere due problemi: il primo se l’efficacia di questi trattamenti è diversa se somministrati prima o dopo il trattamento convenzionale, il secondo se è possibile o meno selezionare i casi responsivi, come è stato fatto con il BCG, nel contesto dei gruppi potenzialmente trattabili”.

Luigi Mascheroni  (Direttore scientifico Centro Polidisciplinare Melanomi – Casa di Cura S.PioX – Milano)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               

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